▎医药观澜/报道10月29日，中国国家药局药品审评中心（CDE）公示，安进公司（Amgen）双特异性抗体注射用倍林妥莫双抗（blinatumomab，商品名Blincyto）在中国申报上市并获得受理。值得一提的是，倍林妥莫双抗是首款获批的双特异性T细胞接合器（BiTE），2014年底获得美国FDA批准用于治疗复发性、难治性（R/R）前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）。
目前，中国仅有罗氏（Roche）旗下艾美赛珠单抗注射液（英文名：emicizumab Injection）一款双特异性抗体上市。此次安进公司倍林妥莫双抗在中国申请进口，有望成为中国第二款获批的双特异性抗体。▲截图来源：CDE官网倍林妥莫双抗倍林妥莫双抗是安进公司基于其双特异性T细胞接合器（BiTE）平台开发的同时靶向CD19和CD3的BiTE分子，也是该公司BiTE技术平台首款获得FDA批准的双特异性抗体。它的一端可以与B细胞表面的CD19抗原结合，而另一端可以与效应T细胞表面的CD3受体相结合。因此，该药能够将T细胞募集到癌细胞附近，促进它们对癌细胞的杀伤。
▲倍林妥莫双抗作用机制（图片来源：参考资料[3]）2014年，美国FDA快速批准倍林妥莫双抗用于治疗急性B淋巴细胞白血病。目前，该药在美国获批的适应症有成人和儿童的复发难治性前体B细胞ALL；第一次或第二次完全缓解后，MRD大于或等于0.1%的前体B细胞ALL成人和儿童患者。
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中国即将迎来第二款双抗_安进重磅白血病新药在华申报上市
急性淋巴细胞性白血病（ALL）是一种进展迅速的血液癌症，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞。这些细胞可在血液、骨髓，淋巴结、脾脏和其它器官中发现。急性淋巴细胞性白血病占儿童急性白血病的80%，发病率高峰在3岁至7岁之间。其中，B细胞ALL会让儿童更容易受到感染，因为癌变的B细胞无法正常行使它们的免疫功能。ALL也可发生于成年人，占所有成年人白血病的20%。虽然现有疗法可以治愈大多数ALL患者，然而患者一旦复发，其预后迅速下降，尤其是高危ALL患者。今年6月，安进公司在欧洲血液学协会（EHA）大会公布了倍林妥莫双抗在治疗ALL患者时的长期疗效结果。数据显示，在中位随访期为
59.8个月时，接受该药治疗的患者中位总生存期（OS）达到
36.5个月。今年9月，该公司再次宣布该药在治疗首次复发的高危B细胞ALL儿科患者的两项3期试验中，由于疗效显著优于化疗对照组，患者注册提前终止。
在中国，这是倍林妥莫双抗首次在中国提交进口申报。根据CDE官网和药物临床试验登记与信息公示平台，此前该药并未在中国申报或开展相关临床试验。双抗领域研发火热当下，热门靶点如PD-1/PD-L
1、CTLA-4等在内的抗体类药物已成为药物开发的最热门领域。双特异性抗体是含有2种特异性抗原结合位点的人工抗体，不同于单抗药的单一靶向性，而是通过结合不同表位，起到特殊的生物学功能，如激发导向性的免疫反应，增强对肿瘤细胞的杀伤功能等。
双特异性抗体的研究被认为对于癌症免疫治疗意义重大，由此也成为了行业最热门的新药研发投资方向之一。尤其是在今年4月，德国默克（Merck）与葛兰素史克（GSK）以高达37亿欧元达成合作，以联合开发靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白类肿瘤免疫疗法M7824，将这一领域的研发热度再度提升。
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在中国，双特异性抗体领域的新药研发也尤为火热，今年以来相关合作尤为多见。如康宁杰瑞与东阳光宣布合作，开发PD-L1/CTLA-4双特异性抗体联合甲苯磺酸宁格替尼治疗肝细胞癌的组合疗法；贝达药业宣布与Merus公司达成合作，获得后者一款针对EGFR和c-Met双靶点的双特异性抗体在中国的开发和商业化权益；天境生物与罗氏公司宣布开展双特异性抗体TJD5与Tecentriq的联合用药临床研究。▲图片来源：123RF布局双特异性抗体领域的中国企业也不少见。如岸迈生物正在开发EGFR和c-MET双特异性抗体EMB01；信达生物以VEGF和C3b、C4b为靶点正在开发双特异性抗体IBI302；康宁杰瑞分别有PD-L1/CTLA-4双特异性抗体KN046，及HER2双特异性抗体KN026；康方生物正在开发CTLA-4和PD-1双特异性抗体药AK104等。从靶点来看，以PD-1/PD-L1、CTLA-4及HER2为靶点的项目居多。
从临床申报情况来看，当下中国的双特异性抗体领域正处于快速发展阶段。不过，这一领域的研发颇有门槛，尤其在产业化方面目前尚存挑战。目前，尚未有中国企业开发的双特异性抗体成功开发至上市。不过，中国已在去年底迎来了首款双特异性抗体药物。这是由罗氏公司研发的艾美赛珠单抗，一种重组人源化、双特异性单克隆抗体，可代替活化凝血因子Ⅷ的辅因子活性，促进FⅨa对FⅩ的活化，进而导致凝血酶的生成显著增加，使FⅧ功能障碍或完全缺乏FⅧ的A型血友病患者的出血部位达到止血。2018年底，艾美赛珠单抗以临床急需品种在中国按优先审评程序获批上市，用于治疗存在凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者。
此次安进公司倍林妥莫双抗在中国申请进口，则有望成为中国第二款获批的双特异性抗体。目前，全球共有三款双特异性抗体获批上市。除了倍林妥莫双抗和艾美赛珠单抗，还有TrionPharma公司的catumaxomab（靶向CD3和EpCAM）。
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中国即将迎来第二款双抗_安进重磅白血病新药在华申报上市
▲全球上市的三款双特异性抗体（医药观澜整理）我们希望在研发企业的不断努力和资本的助力下，双特异性抗体领域能够迎来收获期，从而让创新疗法早日上市，惠及更多患者。参考资料：[1]中国国家药局药品审评中心. Retrieved Oct 29 2019, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#
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▲全球上市的三款双特异性抗体（医药观澜整理）我们希望在研发企业的不断努力和资本的助力下，双特异性抗体领域能够迎来收获期，从而让创新疗法早日上市，惠及更多患者。参考资料：[1]中国国家药局药品审评中心. Retrieved Oct 29 2019, from arc_13">[2] Amgen Announces BLINCYTO (blinatumomab) Five-Year Overall Survival Data At EHA 2019. Retrieved June 16, 2019, from19.https://www.prnewswire.com/news-releases/amgen-announces-blincyto-blinatumomab-five-year-overall-survival-data-at-eha-2019-300869171.html[3] Blincyto. Retrieved June 17, 2019, https://www.blincyto.com/hcp/rr/mechanism-of-action/
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▲全球上市的三款双特异性抗体（医药观澜整理）我们希望在研发企业的不断努力和资本的助力下，双特异性抗体领域能够迎来收获期，从而让创新疗法早日上市，惠及更多患者。参考资料：[1]中国国家药局药品审评中心. Retrieved Oct 29 2019, from arc_13">[2] Amgen Announces BLINCYTO (blinatumomab) Five-Year Overall Survival Data At EHA 2019. Retrieved June 16, 2019, from19.arc_14">[4] Amgen Announces Positive Results From Two Phase 3 BLINCYTO (blinatumomab) Studies In Pediatric Patients With Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia. Retrieved September 24, 2019, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/09/amgen-announces-positive-results-from-two-phase-3-blincyto-blinatumomab-studies-in-pediatric-patients-with-relapsed-acute-lymphoblastic-leukemia/
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