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主席专访宁琴教授:乙肝治愈之路,我们如何行动?

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编者按:2018年“中部肝病与感染国际高峰论坛(CCIFLDI)”暨“终末期肝病合并感染:基础与临床研究进展学习班”国家级继续教育项目于昨日(9月29日)在武汉隆重召开。大会主席、华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴教授在乙型肝炎(乙肝)专题报告中,发表了题为“乙肝治愈之路,我们如何行动”的演讲,并于会议期间就乙肝治愈问题接受了本刊的专访,内容整理如下。

主席专访宁琴教授_乙肝治愈之路_我们如何行动_

首先,关于慢性乙肝的治愈,主要应用两种定义:第一种定义为“临床治愈”或“功能性治愈”,另外一种定义为“彻底治愈”或“完全治愈”(complete cure),实际上,临床治愈和彻底治愈最主要的区别就是是否能够彻底消除HBV cccDNA。对于“临床治愈”,国内外公认的一般概念包括患者的HBV DNA抑制至检测不出的水平,HBsAg消失,伴有或不伴有抗-HBs抗体的出现,很重要的是,临床治愈的概念同时包括患者的肝脏功能基本恢复,没有肝硬化,患者不会长期受到肝脏疾病的困扰。在上述“临床治愈”的基础上,“完全治愈”同时还要求HBV cccDNA的清除。

在将近20年的慢性乙肝抗病毒治疗历史过程中,提出慢性乙肝治愈的概念具有重要意义,无论是从临床治疗理念的角度,还是从药物研发阶段的角度,提出上述新的治疗目标,是对我们医务人员的新要求,也是患者的需求。不足之处就是目前尚无针对HBV cccDNA靶点的特异性抗病毒药物上市。此外,在现有可用药物及治疗方案的情况下,毕竟只有一小部分慢性乙肝患者能够真正达到临床治愈,当然,随着我们医疗实践和临床研究的不断深入开展,能够达到临床治愈的患者比例正在逐步提高,我们深受鼓舞和充满信心。

应用目前的核苷(酸)类似物和聚乙二醇化干扰素联合治疗,超过30%的慢性乙肝患者有望获得治愈慢性乙肝的临床治愈方案,是临床医生和慢性乙肝患者共同关心的问题,国内外已经开展了大量研究,对此进行探讨。比较有代表性和影响力的临床研究包括我国开展的几项临床研究,从最早的OSST临床研究到New Switch以及最近其他几项随机对照试验,针对的目标人群是接受了核苷(酸)类似物(NA)长期治疗,且已经获得部分临床疗效的患者,即取得了第一步和第二步抗病毒治疗目标(分别为获得HBV DNA抑制和HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换),但还没有实现临床治愈的这部分患者。

其中部分患者的HBsAg水平相对较低,诸如<5000 IU/mL,这些患者可以应用NA联合聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)或诸如白介素-2、治疗性乙肝疫苗或粒单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)等其他免疫调节剂治疗。研究表明,应用NA长期治疗后,HBsAg水平<3000 IU/mL的患者人群联合应用PEG-IFN治疗方案, 96周时超过30%的患者获得HBsAg消失,该指标是达到临床治愈的重要目标。且96周时超过20%的患者出现抗-HBs抗体,这些研究数据非常令人振奋。

根据中国的长期随访数据,在应用NA治疗超过8年的所有患者人群中,HBsAg水平<3000 IU/mL的患者比例已经超过70%,所以,适合PEG-IFN联合治疗方案的实际人群基数是很大的。当然,在这部分人群中,考虑真正能够接受或耐受PEG-IFN治疗的患者比例时,还要进行个体化诊疗,评估患者年龄、肝硬化程度、是否合并高血压、糖尿病、精神疾患、自身免疫性疾病等其他基础疾病,考虑是否适合使用干扰素。排除这些限制因素后,如果患者愿意接受PEG-IFN或其他免疫调节剂联合治疗,则很有希望达到HBsAg消失的治疗目标。

慢性乙肝难以治愈的观念正在发生转变慢性乙肝是我国的重大传染病,在我们的传统观念和老百姓的心目中,慢性乙肝的临床治愈是非常困难的。最近两三年,随着越来越多的研究数据,包括真实世界的研究数据结果公布,慢性乙肝难以治愈的观念正在发生转变,在临床实践中,也看到越来越多的患者接受联合治疗方案后获得了临床治愈。医务人员需要加强和患者的沟通及宣传,让旧的观念认识得到转变。

在抗病毒治疗领域,现有可及的治疗药物及其针对靶点比较有限,随着新药的研发,相信在未来3~5年,随着针对HBV整个复制周期和生命周期的多环节、多靶点以及针对宿主免疫调节的新药问世,这些治疗障碍和困难会得到逾越。我国慢性乙肝患者人群的结构也在发生变化。多数患者是在我国实行HBV疫苗接种国家免疫规划之前受到HBV感染,其中母婴传播占很大比重。这些患者的年龄已经接近30~40岁甚至50岁,在这些患者人群中,尤其是对于50岁以上的患者人群,真正能够接受PEG-IFN等免疫调节治疗的比例可能有限,这是由于在临床实践中,50岁以上患者易患一些基础疾病或并发症,应用联合治疗存在一些困难。

但是,在比较年轻的患者人群中,联合治疗是很有希望的。随着乙肝疫苗接种国家免疫规划的实施和推广,我国居民特别是20岁以下人群的HBsAg阳性率已经大幅下降,但仍高达5%或以上。20岁以下的慢性乙肝患者多数处于免疫耐受期,关于免疫耐受期患者的治疗,是国内外专家共同关注的热点和难点问题,也是需要联合攻关的一个重要方向。

总之,在将来相当长的时期内,慢性乙肝的“临床治愈”和“功能性治愈”可能还是大家非常关注和需要科技攻关的领域。对乙肝治疗药物的展望在NA中,丙酚替诺福韦(TAF)已经在国外上市和临床应用,我国也已经完成Ⅲ期临床研究,很快就可以批准上市,TAF是继恩替卡韦(ETV)和替诺福韦(TDF)之后,比较有代表性的一个药物,也是被各大指南推荐的一线药物。PEG-IFN也是被大家认可的一线药物,在将来一段时期内,至少在新的免疫调节剂问世之前,在慢性乙肝的治疗中,PEG-IFN仍然会占有一席之地。所以,ETV、TDF、TAF和PEG-IFN这四种药物是得到大家认可,临床疗效比较确切的药物。

正在研发中的其他新药主要包括以下几类:乙肝受体阻滞剂、以cccDNA作为靶点的药物、核衣壳抑制剂、HBsAg分泌和释放抑制剂、诸如治疗性乙肝疫苗、Toll样受体激动剂、针对PD-1或干扰素信号通路的免疫调节剂等,均处于临床前、临床Ⅰ期或Ⅱ期研究阶段,目前尚难断定哪些药物能够最终进入临床Ⅲ期或Ⅳ期研究,我们对此充满期待。

本届“中部肝病与感染国际高峰论坛”的热点与亮点
本次会议主要关注慢性乙肝尚未解决的临床问题,诸如免疫耐受期患者的治疗问题、慢性乙肝临床治愈的问题以及慢性乙肝的生物标志物等;关于丙肝,大家近年来非常关注直接抗病毒药物(DAA)的治疗进展,会议有很多精彩报告,主要包括对临床特殊人群丙型肝炎的治疗、既往DAA治疗失败患者的后续治疗、DAA治疗后的长期预后以及对肝细胞癌(HCC)发生的影响等;除了乙型肝炎和丙型肝炎的治疗之外,重型肝炎的诊断和治疗也是这次会议的主要议题,与大家分享几大学会联合制订的面向临床的《终末期肝病合并感染诊治专家共识》;此外,会议内容还包括原发性胆汁性胆管炎、药物性肝损伤、酒精性和非酒精性脂肪性肝病、终末期肝病合并肾脏疾病等热点问题。

这次会议邀请到国内外富有经验的多位知名专家,和大家交流相关的临床和基础研究成果。

●美丽武汉、美好时光,“第四届中部肝病与感染国际高峰论坛”今日拉开帷幕●会讯 | “中部肝病与感染国际高峰论坛”与您相约金秋武汉!


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